Le notizie sulla costruzione di tale chiesa risultano antecedenti al 1198, anno in cui Innocenzo III consacrò un altare a san Cassiano nell'interno di tale chiesa, pertanto la chiesa risulta essere paleocristiana, come testimoniano i leoni sul portale d'ingresso, due oggetti chiamati pulvini trasformati in acquasantiere.

 

Nel giugno del 1292 la chiesa venne trasformata in stile gotico, lavori alacri interrotti solamente durante la peste del 1348 per essere ripresi dopo la riformanza comunale del 1405 che imponeva una tassa del 2% di tutti gli ingressi e transiti viari interni alla città allo scopo di finanziare di nuovo ulteriori interventi sulla ristrutturazione e ricostruzione della chiesa di San Fortunato.

 

I nuovi incaricati ai lavori furono gli architetti Giovanni Santuccio di Firenzuola col nipote Bartolo. Comunque, soltanto nella prima meta del '400 fu terminata solo la parte inferiore della facciata.

 

L'interno è a tre navate di uguale altezza, secondo la tipologia dell'Hallenkirche, ciascuna con un ingresso dalla facciata e portoni abbelliti da bassorilievi istoriati raffiguranti santi, profeti biblici e ornamenti floristici (la vite a rappresentare il bene, il fico a rappresentare il male).

 

Dalle due navate si susseguono 13 cappelle ornate di affreschi e statue, tra cui spicca l'affresco della Madonna con Bambino e due angeli di Masolino da Panicale, sito nella quarta cappella.

 

Il coro absidale è del 1590, creato da Antonio Maffei da Gubbio. Nella cripta sita sotto l'altare, i cui due accessi si aprono ai lati dell'altare, vi è un mausoleo con le spoglie di santi tra cui San Cassiano. Inizialmente il sacello era per Jacopone da Todi, come da volontà del Vescovo Angelo Cesi, il quale beato di Todi era stato sepolto però dal 1432 nella sagrestia di questa stessa cattedrale.

 

Successivamente, il Ferraù da Faenza, detto il Faenzone, fece un affresco su un muro della cripta raffigurante il volto di Jacopone ispirandosi ad una pittura antecedente.

 

Davanti alla chiesa si prospetta un piazzale con declivio e giardino in cui si dipartono delle rampe di scale per l'accesso alla chiesa dalla strada principale.